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"Hacia un protocolo de inmunoterapia combinada que protegería a todos los pacientes de la recurrencia de un cáncer de próstata: galectina-3, ¡la pieza que faltaba!" Dr. Daniel Compagno

Resumen:

El cáncer de próstata (PCa) metastásico y resistente a la castración (mCRPC) continúa siendo una enfermedad incurable en todo el mundo. En esta etapa, los principales tratamientos propuestos son la quimioterapia con Docetaxel (DTX) o las inmunoterapias en raros casos, aunque estas últimas hasta ahora han demostrado una baja efectividad debido a los mecanismos de evasión tumoral. Sin embargo, se observó que el uso de DTX aumenta la efectividad de ciertas inmunoterapias mediante mecanismos hasta ahora desconocidos.

Partiendo de resultados en modelos animales y del análisis de datos clínicos de pacientes con mCRPC, logramos demostrar las ventajas y los mecanismos por los cuales la quimioterapia basada en DTX induce un correcto pre-acondicionamiento del microambiente tumoral para permitir una eficiente actividad de las células T citotóxicas, para evitar el crecimiento y la recurrencia de tumores prostáticos primarios y segundarios. En primer lugar, el análisis de la expresión génica de las células PCa mostró que el tratamiento con DTX disminuye la expresión de Galectina-3 (Gal-3) en líneas celulares humanas y murinas de PCa sensibles o resistentes a la quimioterapia. Más importante aún, la regulación negativa de Gal-3 se confirmó en muestras clínicas de pacientes con mCRPC tratados con quimioterapia basada en taxanos.

Para evaluar si esta disminución de Gal-3 dependiente de DTX en los tumores de PCa podría ser uno de los principales factores moleculares responsables del aumento de la eficacia de la inmunoterapia observada en tratamientos combinados con quimioterapia, creamos un modelo preclínico de PCa murino (derivado de ratones TRAMP) por inoculación de ratones con una vacuna autóloga de BM-DC cargada con lisados ​ de células TC1 pretratadas in vitro con DTX o expresando de manera estable un shRNA anti-Gal-3. Los resultados fueron alentadores, ya que demostramos que la regulación negativa de Gal-3 en tumores (mediante el uso de células TC1-shGal-3 o TC1 tratadas con dosis no citostáticas de DTX) fue suficiente para revertir la inmunosupresión tumoral restaurando la capacidad de las células T CD8 + para activarse y proliferar tal como ocurre en ausencia de células tumorales. Esto efecto pro-vacuna es debido a una desbalance de los linfocitos CD8+ reguladores y en favor de los linfocitos T CD8+ efectores. Es interesante que, mediante ensayos de citotoxicidad ex vivo, estos linfocitos T CD8 + activados después de la vacunación de ratones con BM-DC cargadas con lisados de TC1 sean capaces de matar a las células TC1 con expresión disminuida de Gal-3 por el uso de dosis no citostáticas de quimioterapia (DTX), y protejan al 100 % los ratones operados para la resección del tumor primario (ninguna recurrencia tumoral y ausencia total de desarrollo metastásico).

En conclusión, nuestros resultados sugieren que Gal-3 es uno de los principales inmunosupresores en el cáncer de próstata que limita el éxito de las inmunoterapias. También demostramos que la quimioterapia basada en DTX promovería una disminución de la expresión de Gal-3 por parte de los tumores para crear un microambiente tumoral permisivo para una inmunoterapia exitosa. Finalmente, proponemos un protocolo racional que combina dosis no citostáticas de Docetaxel con inmunoterapia simplificada para controlar completamente la recurrencia del tumor en todos los pacientes con PCa, esto se aplica también para aquellos que desarrollaron una quimioresistencia.

Localización : Aula Cardini
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Dr. Daniel Compagno
Investigador Independiente-CONICET
IQUIBICEN-CONICET, QB-FCEN-UBA


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